Kontaktinformation

Skriven av Rikard Erlandsson

Kategori: Genetiska markörer

Publicerad 22 mars 2021

Träffar: 758

I slutet av 1960-talet bodde jag tillsammans med syskon och föräldrar i en nybyggd villa i Ås utanför Östersund. Jag kommer ihåg när jag i elva, tolvårsåldern tillsammans med familjen satt i vardagsrummet på lördagkvällarna. Efter en aktiv dag tittade vi på Hylands hörna och fikade; kanelbulle och mjölk. Ibland fick jag en konstig känsla i underbenen. Det kliade och jag fick för mig att benen somnat. Ibland behövde jag resa mig upp och röra på benen. Det är mitt första minne av RLS. Det kändes ganska jobbigt och jag visste inte vad det var.  Myrkrypet kunde pågå en kvart/halvtimme. Det gjorde egentligen inte ont men det var obehagligt.

Jag trodde då att det var något som alla kunde känna ibland. Numera vet jag att det inte är så. Det har heller inte varit något som jag alltid haft i tankarna. De här krypningarna har kommit och gått i perioder. Under långa tider har jag inte känt av dem alls. Under min tid som PostDoc i München (1997) råkade jag surfa in på en webbsida med fallstudier som beskrev detta syndrom, Restless Legs Syndrome (RLS) eller rastlösa ben. (Egentligen letade jag efter en lunchmatsedel till Mensa, Ludwig Maximilians Universität.) Jag kände omedelbart igen mig i de beskrivna fallen. Äntligen förstod jag vad det handlade om. Jag insåg direkt att jag inte har den svåraste formen av RLS. Även om det kunde kännas besvärligt var det en mild version jag hade. Känslan varar som mest cirka fyrtiofem minuter. Sedan blir det bra igen. Och det kan gå ett år mellan anfallen. Därför har jag inte försökt få min RLS kliniskt diagnostiserad. Idag vet jag dessutom att det finns medicinsk behandling. Men det är inget som jag tycker mig behöva.

Det finns två typer av RLS, dels idiopatisk och dels symptomatisk. Idiopatisk RLS debuterar oftast före 45 års ålder och har även genetiska orsaker. Den symptomatiska beror på andra underliggande sjukdomar som exempelvis njursvikt eller järnbrist (Alsfasser 2009). Att genetiken spelar roll visas bland annat av att RLS är vanligare bland äldre, kvinnor och europeer jämfört med yngre, män och asiater. Hos europeiska män ökar prevalensen från 2% till 6% från 25 till 80 år (Ohayon 2012). Men flera miljöfaktorer har också pekats ut, såsom järnbrist, rökning och alkohol (Alsfasser 2009). Jag har inga kända sjukdomar som ökar risken för RLS. Men har jag en genetiskt förhöjd risk för RLS? En rad vetenskapliga studier har kopplat olika genetiska regioner till RLS och GWAS-katalogen (GWAS Catalog [https://www.ebi.ac.uk/gwas/efotraits/EFO_0004270] listar flera stycken. De tar upp 32 markörer som visat sig påverka sannolikheten i genomvida associationsstudier. Bilden nedan är tagen från hemsidan och den pekar ut sannolikheten för att olika markörer spelar roll. I tabellen under listas också sannolikheten (P-value). Innan vi fortsätter vill jag som vanligt påpeka att även här handlar det om ett samspel om arv och miljö. Olika studier pekar på olika miljöfaktorer som kan spela en roll, exempelvis järnnivå och fysisk aktivitet. 

Tabell 1. Listar markörer som visat sig ha signifikant betydelse för utvecklandet av RLS. Kolumnerna är markör, kromosom, position, riskallel, sannolikhet för att resultatet beror på slumpen (även plottat i bilden ovan), frekvensen av riskallelen i den undersökta befolkningen och den odds som riskallelen medför.

Hur ser då genetiken ut hos mig? Jag har fått mitt DNA analyserat av flera företag. Vilka markörerna i listan finns med? I bilden från vänster till höger (i listan uppifrån och ner) listas positionerna från kromosom 1 till 22 (och från korta till långa kromosomarmen).

FamilyTreeDNA

Här ser vi att i FamilyTreeDNAs chip fanns 2 av de markörer som visade sig spela en signifikant roll för RLS. När vi inte känner till några markörer ( = 0 ) är oddsen varken större eller mindre än 1. Det vill säga oddsen är densamma som för alla i befolkningen. Oddsen för varje markör listas i tabellen. Jag var homozygot för riskvarianten av båda dessa markörer. I bilden visas oddsen överst utan markör, därunder syns oddsen med första (ena) och båda markörerna. Nu ligger båda dessa markörer nära varandra på kromosom 6. Det innebär att de antagligen inte ärvs oberoende av varandra och beräkningen blir därför i högsta grad hypotetisk. 

Men resultatet tyder ändå på en förhöjd genetisk risk (Odds = 2,7) för RLS.

Tvillingregistret

På samma sätt har jag även här adderat markörerna i den ordning de kommer på kromosomerna. Men i tabellen har jag i den sammanlagda risken räknat med även de ovanför i listan. Värdena i tabellen motsvarar här alltså de i figuren. Som synes minskar de två första och den femte risken. Men av de övriga har jag åtminstone en riskallel. Slutresultatet är alltså även för dessa markörer att risken ligger högre än om jag inte känt till min DNA-uppsättning.

Här landade oddsen på 4,08.

Alla 32 markörer

Jag bad DanteLabs att sekvensera mitt DNA till 30x djup 2019. Men redan året innan lät jag DNA.LAND imputera min DNA-sekvens utgående från mina markörer som bestämts av FamilyTreeDNA. Redan den imputerade sekvensen innehöll alla 32 markörerna mappade på genom GRCh37. Jag mappade själv de DNA-reads som jag fick från DanteLabs mot GRCh38.p13 och letade upp de 32 markörerna.

Om vi ska titta lite närmare på mina Odds för idiopatisk RLS bör vi börja med att värdera de ingående positionerna. För att kunna göra en sammanvägning av oddsen för alla markörer krävs att ett antal kriterier uppfylls. Dessa kriterier nämnde jag inte ovan. Men jag tycker att om vi ändå ska väga samman allihopa är det väl lika bra att vi gör det lite mer genomtänkt. Det är framför allt två kriterier som jag tänkte nämna. För det första måste de studier som användes för beräkningarna vara genomförda på människor med jämförbart ursprung. För det andra måste de markörer som vägs samman, enligt metoden ovan, ärvas oberoende av varandra. (Det går att ta hänsyn till kopplingsojämvikten men det gör beräkningen lite mer komplicerad.)

GWAS-katalogen utgick från sex artiklar. Fem av dem genomförde undersökningen på europeiska grupper och en studie var från Korea. Som nämndes i inledningen var prevalensen generellt lägre i Asien och det kan kanske vara anledningen till att den koreanska studien inte hittade någon signifikant association. De associationer som identifierats i GWAS-katalogen hittades bland européer. Det vill säga de undersökta personerna hade ett ursprung som liknar mitt i någon mån.

Om de identifierade markörerna legat på olika kromosomer hade vi kunnat utgå från att de ärvts oberoende av varandra. Men nu såg det inte ut så. Olika studier har identifierat olika markörer i samma gener. Då gick det inte att utgå från att markörerna ärvts oberoende av varandra. Det är avståndet mellan dem som avgör. (Ett annat faktum vi kan ta hänsyn till är att heterozygota markörer varken kommer att öka eller minska risken för ärftlig RLS. Eftersom oddsen beräknas på höjd-riskallel mot sänkt-riskallel tar de ut varandra. De tog jag bort innan jag började med beräkningarna.) Jag använde mig av ett medelvärde på oddsen om markören rapporterats i flera studier. Även för markörer som inte ärvts oberoende använde jag medelvärdet.

Den kvarvarande tabellen såg alltså ut så här:

Imputera - att med hjälp av statistik och ett stort antal genomsekvenser beräkna DNA-sekvensen hos en individ från ett antal, hos henne, analyserade markörer.

REFERENSER

Alsfasser A, Ulfberg J, Sevborn S. Vad är livskvalitet hos patienter med Restless Legs Syndrom? – enkät i Sverige 2006/2007 bland medlemmar i RLS Förbundet. Medicinsk access. 2009; 8/9: 31-38. 

Ohayon MM, O'Hara R, Vitiello MV. Epidemiology of restless legs syndrome: a synthesis of the literature. Sleep Med Rev. 2012;16(4):283-295. doi:10.1016/j.smrv.2011.05.002